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樹突狀細胞與慢性肝炎的研究

自從1868年Langerhans第一次描述了皮膚存在的樹突狀細胞以來,人類就開始了漫長的探索樹突狀細胞的功能的征程。1973年Steinman和Cohn確認了小鼠脾臟中的樹突狀細胞,并用一系列實驗證明了淋巴組織源性的樹突狀細胞是強有力的初始免疫反應的激發者。隨后有學者發現類似的細胞在非淋巴組織中也存在,它們都在心臟和腎臟移植的排斥反應中起著重要的作用,這進一步激發了人們研究樹突狀細胞的興趣。然而由于樹突狀細胞標記物的不足,很難把它從單核細胞或巨噬細胞中分離,在樹突狀細胞的純化問題上科學家舉步唯艱。但還是有幾個實驗中心堅持不懈直至得出這樣的結論:樹突狀細胞是一個專職的遞呈抗原,并能激發初始(和二次)T細胞免疫反應的白細胞群體。

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1.DC的來源與特點

目前一致認為 ,具有典型樹突狀形態、膜表面高表達MHCⅡ類分子、能移行至淋巴器官和刺激初始型T細胞增殖活化,并具有一些相對特異性表面標志的一類細胞,方能稱之為DC。 髓系來源的DC與淋巴系干細胞來源的胸腺內DC的功能特點有所不同。大多數DC來源于骨髓,在小鼠、大鼠、人的骨髓中均含有MHCⅡ類分子陰性的前體細胞 ,在體外培養中能生成具有典型形態、表型及功能的 DC。DC廣泛分布于除腦以外的全身各臟器 ,數量極微,僅占PBMC的 1% 以下 ,占小鼠脾臟0.2% ~0.5%。DC前體細胞由骨髓進入外周血 ,再分布到全身各組織。從外周血中分離到DC前體細胞 ,可分為二類 ,一類是CD34+ CLA+(皮膚淋巴細胞相關抗原) ,一類是 CD34+ CLA- ,二者均可在體外由 GM-CSF+TNF-α培養生成DC,但僅前者可生成具有Bribeck顆粒的LC,因而表明在發育早期DC的系統發育定向已被確定 ,其它臟器 DC是否有類似情況尚無報道。在體外單細胞培養體系中,人CD34+干細胞加入GM-CSF+TNF-α后 ,可以出現含有粒細胞、巨噬細胞、DC三系細胞的克隆 ,因而一般認為這三類細胞具有共同的前體來源;而在體外甲基纖維素半固體培養體系中發現 , GM-CSF+TN F-α可以誘生出兩類克隆,一是典型的GM -CFU克隆,含有粒細胞、巨噬細胞及少量DC,而另一類型的克隆則幾乎全由 DC組成 ,即有DC-CFU的存在,因而表明機體內存在獨立的DC系。

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2 DC與慢性肝臟疾病

 2.1 DC與病毒性肝炎

DC與乙型肝炎病毒( hepatitis B virus,HBV) HBV是一種嗜肝性的、非直接致細胞病變的DNA病毒,可以引起急性和慢性肝炎。DC對HBV抗原的識別機制有3種: ①DC可通過Toll樣受體9識別HBV DNA,Toll樣受體9可以誘導活化核因子κB及p38絲裂原活化蛋白激酶信號通路,以非依賴干擾素信號形式上調干擾素調節因子7的表達,導致IFN-1和炎性因子的分泌,誘導DC的成熟及促進適應性免疫應答。②DC不能直接識別乙型肝炎核心抗原或乙型肝炎e抗原,但是DC可以通過Toll樣受體識別乙型肝炎核心抗原中被質膜包裹的 DNA或者單鏈RNA。③DC可通過甘露糖受體識別乙型肝炎表面抗原,但甘露糖受體在沒有特異性DC細胞間黏附分子-3-結合非整合素分子的輔助下難以誘導DC成熟。以上3種識別機制均可以誘導有效的抗病毒應答。mDC為經典DC,是對與HBV免疫應答中主要的抗原呈遞細胞,Toll 樣受體2、4識別HBV抗原后,上調 MHC-Ⅱ水平,并可迅速分泌炎性因子尤其是 IL-12,促使CD4+T分化為Th1,參與免疫應答。pDC識別HBV抗原后可產生大量IFN-1,尤其是IFN-α,干擾素的釋放啟動了瀑布式炎癥級聯反應,最終導致病毒清除。

研究表明,慢性HBV患者的DC中存在HBV DNA,導致病毒逃避免疫攻擊,機體形成慢性感染。近期,體外試驗顯示,乙型肝炎表面抗原可被循環mDC內化,導致DC的功能缺陷且DC病毒負載量也減少。

在評估乙型肝炎患者的疾病進展方面pDC比mDC敏感,而pDC在感染的早期階段減少, mDC 在晚期階段減少。在接受阿德福韋酯的治療后,外周血中mDC數目增多是治療有效反應的標志; 與健康對照組比較,CD80和 CD86在乙型肝炎患者中的數量顯著減少,說明慢性乙型肝炎感染可導致DC功能降低和T細胞活性受抑制。

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DC與丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)研究發現,持續性HCV感染患者MHC-Ⅰ類(CD8+)和MHC-Ⅱ類( CD4+)限制性T 細胞的增殖反應降低,多種因素可導致這種結果,如Treg的誘導和DC功能的損害。越來越多的證據證明,循環中mDC和pDC水平的降低是HCV感染獨特的標志。此外,循環DC數量與丙氨酸轉氨酶水平及肝臟疾病嚴重程度有關。

Leone等研究報道,HCV持續感染的患者循環中mDC及pDC的細胞數量低于健康對照組和自發性清除HCV感染者。但是提取HCV持續感染患者的DC,在體外刺激成熟,DC表現出的抗原攝取能力、共刺激分子的表達能力及細胞因子的生成量均是正常的。相比之下,它們在刺激成熟后并沒有展現出從免疫蛋白酶體到標準蛋白酶體亞基表達的巨大轉換,也沒有表現出抗原肽相關轉運蛋白體的上調。也就是說,DC中蛋白酶體降解抗原功能的失調,使其對T細胞活化能力降低,導致免疫耐受。

另有研究顯示,慢性HCV感染者循環DC數目減少,但在肝臟中DC數目是增加的,且肝臟 mDC/pDC高于循環血,循環DC的減少更可能是由于它們遷移到肝臟炎癥區域,提示mDC優先遷移。這一發現可被理解為慢性HCV感染者、DC主動交換和肝內外分布不平衡是導致循環DC減少的關鍵原因。

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2.2 DC和肝纖維化

肝纖維化是各種病因引起的慢性肝損傷的肝臟瘢痕反應,是肝臟中常見的生理反應,是肝硬化的早期階段,具有可逆性。損傷后細胞外基質( extracellularmatrixc,ECM)的沉積導致肝細胞重構,最終導致肝硬化。ECM主要成分是膠原蛋白、蛋白聚糖、層粘連蛋白、纖維連結蛋白等,肝星狀細胞是ECM的主要來源。肝星狀細胞的激活是肝纖維化的重要環節,同時各種炎性細胞及其炎性因子在纖維化中也起關鍵作用。此外,DC可能通過腫瘤壞死因子α調節炎癥環境來調控肝纖維化的發生,并可調控多種纖維化生成細胞的數量及活性,因此可以間接調控肝纖維化。

另有研究表明,肝臟纖維化還涉及ECM重構?;|金屬蛋白酶是一種重要的鈣依賴性蛋白酶,該酶可降解ECM的膠原與非膠原成分,DC參與了分泌基質金屬蛋白酶,可降解ECM使組織結構疏松,導致DC的肝外遷移,DC的遷移有助于其適應性免疫應答反應的表達。

DC與慢性肝臟疾病的發生、進展息息相關。對DC的生物學特點及效應的深入研究為治療性 DC疫苗的發展策略打開了新渠道。以DC為代表的細胞免疫治療能恢復免疫功能和調節免疫失衡,可有效清除手術、放化療后殘余的癌細胞及微小病灶,預防腫瘤的復發和轉移,可彌補手術、放療及化療等傳統療法的弊端。顯而易見,致力于治療性DC疫苗的研究令人振奮,其在慢性肝病治療方面具有廣闊的臨床應用前景。

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