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DC樹突狀疫苗研究現狀

樹突狀細胞(DC)是功能最強的專職抗原呈遞細胞,在抗腫瘤免疫方面發揮著重要的作用。以DC為基礎的腫瘤疫苗的研究發展迅速,其中效果最好的是DC/腫瘤融合細胞疫苗,其不僅具有DC的抗原呈遞功能,也持續產生內源性抗原肽。DC/腫瘤融合細胞疫苗不僅在動物實驗中進行了大量的研究,而且已經進入了Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗,結果表明,融合細胞能有效地誘導腫瘤特異性T淋巴細胞反應,病人也能很好地耐受。

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DCs是免疫系統對抗腫瘤的始動環節,因而許多學者試圖通過激活DCs對腫瘤抗原的吞噬、提呈功能來激發機體的抗腫瘤免疫反應。而如何使DCs吞噬目的抗原,即負載DCs,是制備DCs疫苗的首要步驟。目前,已研發出多種DCs疫苗負載方法,不同方法負載的DCs疫苗所誘導的抗腫瘤效應強弱不等,并有各自的優缺點。
1. 腫瘤抗原肽負載的DCs疫苗
腫瘤抗原肽沖擊負載的DCs疫苗有較大的選擇性,不易產生自身免疫反應。但大多數 MHC限制性腫瘤抗原肽的半衰期僅2~ 10 h;若要誘導出高水平持久的抗腫瘤免疫效應, 則要反復多次回輸負載腫瘤抗原多肽的DCs。有研究發現,卵清蛋白可作為輔助蛋白用于腫瘤抗原肽負載DCs疫苗的制備,其治療效果明顯優于對照組。

2. 全細胞抗原負載的DCs疫苗
全細胞抗原負載DCs是目前廣泛采用的方法,用反復凍融、超聲破碎、放射線照射等方法獲得腫瘤細胞裂解物,直接負載DCs。它包括了所有已知、未知的腫瘤相關抗原( tumor associated antigens,TAAs)和腫瘤特異性抗原( tumor specific antigens,TSAs),不需要鑒定分離腫瘤TAAs 或TSAs,制備方法簡便。已有實驗證實,凍融的腫瘤細胞可在體外致敏DCs。還有學者嘗試氬氦冷凍消融術后瘤體內注射DCs,從而在體內負載 DCs疫苗,實驗表明該方法可降低腫瘤的復發率、延長生存時間。目前,已報道的用于DCs疫苗研究的腫瘤模型多樣,包括Lewis肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、神經膠質瘤、膀胱癌,均獲得了良好的治療效果。說明DCs疫苗應用范圍較廣,無明顯的腫瘤組織類型特異性。

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3.基因修飾的DCs疫苗
腫瘤抗原基因轉染的DCs疫苗可使DCs持續以合適的方式將腫瘤抗原的表位與MHC結合,表達于DCs的表面, 從而更有效地激活T細胞產生抗腫瘤免疫應答反應。但目前僅有少數幾種腫瘤如黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌鑒定了能被T細胞表位識別的腫瘤抗原決定簇, 多數腫瘤缺乏明確的TSAs、TAAs。因此,用已知少數的幾種特異抗原轉染DCs治療腫瘤, 其應用范圍較??;當腫瘤細胞發生突變而喪失其特異抗原時,這種單一腫瘤抗原負載的免疫細胞將無法有效識別, 而且可能產生與宿主細胞基因組整合的危險。用利于向輔助性T細胞1方向極化的細胞因子基因轉染DCs細胞, 可有效地激活CTL反應。已有研究表明,將IL-7、IL-12、IL-18、腫瘤壞死因子-α細胞因子基因轉染DCs可提高激活抗腫瘤特異性T細胞的能力。

4.腫瘤細胞與DCs 融合
與腫瘤細胞融合后的DCs可表達全部TAAs和TSAs,有關實驗表明細胞融合疫苗可有效刺激CD4+T、CD8+ T細胞及自然殺傷細胞的抗腫瘤免疫反應,對原發瘤及轉移瘤均可產生有效的抑制作用。

5.熱休克蛋白負載的DCs疫苗
從腫瘤組織中純化的熱休克蛋白結合了多種腫瘤細胞特有的抗原肽,可通過DCs表面的受體直接使伴侶分子抗原肽經MHCⅠ類分子提呈,激發機體產生抗腫瘤特異的多個和多種 CTL克隆(αβCTL和γδCTL),殺傷腫瘤細胞,但其提取、純化過程復雜,限制了它們的臨床應用。

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DC 疫苗的臨床應用

DC 與胃腸道腫瘤

黑色素瘤抗原編碼基因(melanoma antigen gene,MAGE)在惡性黑色素瘤及胃腸道腫瘤中選擇性高表達 。常規方法體外培養獲得DC經 MAGE-3抗原肽致敏DC后體內注射治療12例患者, 其中6例胃癌 ,3例食道癌 ,3例腸癌;結果檢測的8例患者中有4例體內產生MAGE特異性CTL;7例患者腫瘤標記物下降;3例病灶縮小。絕大多數胃腸道腫瘤及肺癌患者血漿CEA水平增高 ,因而CEA亦可作為靶點而用于免疫治療。Itoh等采用 CEA652負載DC制成瘤苗治療了10例消化道晚期腫瘤患者,結果未見任何毒副作用 ,2例DTH反應陽性,并持續長達6~9個月。說明 CEA652致敏DC制成DC瘤苗可用于CEA陽性的腫瘤患者。

DC與婦科腫瘤

手術及放療難以控制的晚期宮頸癌患者,化療亦未見明顯療效,1年存活率僅10% ~15%。Santin等采用HPV-18E7負載DC治療1例晚期宮頸癌伴肺轉移患者,結果患者病灶穩定長達21個月,生活質量明顯提高。

DC與血液腫瘤

Timmerman等采用腫瘤特異性免疫球蛋白(Id)-KLH脈沖DC治療了35例惡性淋巴瘤患者,結果10例初治患者中8例產生了抗Id的T細胞應答反應,2例CR,這2例無病生存時間長達44及57個月;1例PR,持續時間12個月;1例分子水平緩解,持續時間達75個月。25例化療無效患者經DC瘤苗治療后4例 PR,16例SD ,6例PD。說明DC瘤苗可用于血液腫瘤。

DC與惡性黑色素瘤

Lau等采用 tyrosinase 368-376及gp100作為抗原肽負載DC進行Ⅰ期臨床實驗治療晚期惡性黑色素瘤,以1×107、3×107或1×108靜脈注射,2周1次,共1~2次;結果,治療的16例患者中,1例CR,2例SD,2例產生混合反應(MR),無任何毒副反應發生。 

DC/腫瘤融合細胞疫苗,是應用現代生物技術增強機體的抗癌能力,從而抑制或消除腫瘤。其在控制腫瘤的增殖、延緩腫瘤的復發轉移以及提高患者的生活質量等方面具有獨特的優勢。對于腫瘤病人, DC/腫瘤融合細胞疫苗被認為是一種非常有前途的免疫治療手段。在動物實驗和臨床試驗中,DC/腫瘤的融合細胞疫苗能同時發揮DC免疫學功能和持續產生腫瘤抗原,引發T細胞免疫反應,起到了抗腫瘤和保護機體的作用。DC/腫瘤疫苗還可以有效地選擇靶細胞—腫瘤細胞,這就能把治療的相關毒副作用降到最低,臨床Ⅰ/Ⅱ期試驗證實腫瘤患者能很好地耐受。通過大量臨床試驗發現,DCs疫苗具有良好的相容性,是安全、可行的治療方法。這些結果彰顯了其良好的臨床應用前景。


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